一、模型概述

• ApoE的功能：
  ApoE是脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，主要介導乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒通過肝臟LDL受體（LDLR）的清除。ApoE缺失會導致血漿膽固醇（尤其是VLDL和LDL）顯著升高，并自發(fā)形成動脈粥樣硬化斑塊。

• 模型類型：
  ApoE?/?小鼠是常用的模型（如C57BL/6背景），倉鼠和非人靈長類動物模型也有報道，但應用較少。

二、模型構(gòu)建方法

1. 基因敲除技術(shù)：
   通過同源重組或CRISPR/Cas9技術(shù)敲除ApoE基因，建立全身性ApoE缺陷動物模型。

• 表型驗證：需通過PCR或Western blot確認基因敲除，并通過血漿脂質(zhì)譜（TC、TG、HDL-C、LDL-C）評估代謝異常。

2. 飲食干預：
   高脂飲食（如21%脂肪+0.15%膽固醇）可加速動脈粥樣硬化進程，但即使正常飲食下，ApoE?/?小鼠仍會自發(fā)形成斑塊。

三、表型特征

1. 血脂異常：

• 膽固醇顯著升高：血漿總膽固醇（TC）可達200-600 mg/dL（正常小鼠約60-80 mg/dL），LDL-C和VLDL-C占比超過90%。

• 甘油三酯（TG）變化：TG水平通常輕度升高（約2-3倍），但遠低于APOC2或APOC3缺陷模型（TG>500 mg/dL）。

2. 動脈粥樣硬化：

• 斑塊形成：主動脈根部、主動脈弓和頭臂動脈出現(xiàn)脂質(zhì)條紋和纖維斑塊，與人類病變高度相似。

• 炎癥反應：斑塊內(nèi)巨噬細胞浸潤、泡沫細胞形成及血管平滑肌細胞增殖明顯。

3. 代謝并發(fā)癥：

• 胰島素抵抗：長期高脂飲食可能誘發(fā)糖代謝紊亂。

• 肝臟脂肪變性：膽固醇蓄積導致肝細胞脂滴沉積。

四、應用領(lǐng)域

1. 動脈粥樣硬化研究：

• 斑塊形成機制（如炎癥、氧化應激、巨噬細胞極化）。

• 抗動脈粥樣硬化藥物評價（如他汀、PCSK9抑制劑）。

2. 脂質(zhì)代謝調(diào)控：

• 研究ApoE在膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）中的作用。

• 探索靶向LDLR、LXR或PPARγ的調(diào)控通路。

3. 基因-飲食互作研究：

• 高脂/高膽固醇飲食對斑塊穩(wěn)定性的影響。

• 膳食干預（如膳食纖維、植物甾醇）的降膽固醇效果驗證。

五、優(yōu)缺點分析

六、與其他模型的區(qū)別

1. vs LDLR?/?模型：

• ApoE?/?小鼠的膽固醇水平更高，動脈粥樣硬化進展更快，但LDLR?/?模型更依賴高脂飲食誘導。

2. vs APOC3轉(zhuǎn)基因模型：

• APOC3過表達主要抑制LPL活性，導致重度高甘油三酯血癥（TG>500 mg/dL），而ApoE?/?以高膽固醇為主。

3. vs 飲食誘導模型：

• 飲食模型（如高脂喂養(yǎng)倉鼠）的病理表型可逆，但ApoE?/?小鼠的基因缺陷不可逆，適合研究遺傳性代謝病。

七、注意事項

1. 背景品系選擇：C57BL/6小鼠易發(fā)動脈粥樣硬化，而FVB/N品系更耐受高脂飲食。

2. 性別差異：雄性小鼠斑塊形成更快，雌性因雌激素保護作用需更長時間建模。

3. 病理評估：推薦蘇丹IV染色（斑塊面積）和免疫組化（巨噬細胞標志物CD68）聯(lián)合分析。